分子进化与基因组多样性实验室 最新研究成果

中亚和南亚人群的进化

　　中亚地处欧亚大陆交界，作为东西方交流和古丝绸之路的必经之地，其历史地理位置极为重要。有关中亚人群的起源问题有两种主要的假说：遗传融合假说和中亚核心地带假说。部分Y染色体DNA的研究和核心地带假说吻合；而线粒体DNA的研究结果则支持遗传融合假说。但由于过去线粒体DNA研究中数据的信息量及传统数据分析方法的局限，因而所得结果的说服力不足。为了解决上述问题，我们在测定大量序列数据的基础上，从线粒体DNA世系的视角对数据进行了深入的分析。结果表明，在所研究的252个个体中，绝大多数个体的线粒体DNA世系都可明确地归属到东亚人群和欧洲人群基因库中。这种遗传分布格局有力地支持中亚地区是东西方人群的融合之地，即遗传融合假说。研究中还发现，来自同一地区的不同民族群体中的欧亚人群基因融合程度不同，较早的居民如维吾尔族、乌兹别克族和哈萨克族等，含有较多的欧洲人群特有组份，而较近迁移进入该地区的民族人群，如蒙古族和回族，则含有更多的东亚人群特有组份。这种群体母系遗传结构上的差异和民族群体本身的族源历史比较吻合，蕴涵着丰富的历史迁移信息。研究同时表明，族源、婚俗及经济等因素对新疆地区不同民族人群的母系结构有着非常重要的影响。该项工作发表于《Molecular Biology and Evolution》（2004年21卷12期）上。

　　印度地处南亚，是连接东南亚、大洋洲、中亚的枢纽，是人类走出非洲迁往上述地区的必经之地，对了解人类迁徙及亚洲人群起源具有重要的意义。现代印度人群被认为起源于三次迁移事件：第一次迁徙源于东非，发生于约60,000年前，形成了南亚的土著居民；第二次是约10,000年前来自于近东的人群迁徙，多被认为与农业的扩张有关；第三次是4,000年前源于中亚的雅利安人入侵，并带来了沿袭至今的种姓制度。我们选择来自于印度不同地区人群的75个N类群代表性个体，对其线粒体基因组进行了全序列测定，并与过去发表的其它地区的数据进行了深入的比较分析。除了已知的六个特有世系外，在印度人群中还发现了五个新的特有世系。这些世系与其它地区（欧洲、东亚、大洋洲）的特有世系完全不同，其分化时间约在50,000至60,000年前。大多数已发表的N类群数据都可以准确地归入这十一个特有世系中。相反的，印度的欧洲世系与欧洲人群关系密切，往往只有少数几个碱基的差异。欧洲世系这种高度的相似性和广泛分布，暗示了近期大规模的基因交流事件。这一结果也与三次起源假说相吻合。尤其需要指出的是，这一研究对了解人类迁徙有着十分重要的意义。传统观点认为, 现代人类走出非洲存在两条路线, 即南方路线（自北非经阿拉伯半岛沿海至印度，进而到达东亚和大洋洲）和北方路线（自北非经地中海东岸至近东）；M类群沿南方路线扩散，而N类群沿北方路线扩散。他们的结果表明，N类群不大可能由北线迁入印度，可能是和M类群一起，沿着南方路线扩散。换言之，我们的工作提示，人类走出非洲仅有一条迁移路线，而不是传统认为的两条。论文发表于《American Journal of Human Genetics》（2004年75卷）上。

食肉目的进化研究

　　世界现生食肉目动物包括11科271种。迄今为止，食肉目各科之间的进化关系以及科以下水平物种之间的系统发育关系一直是困扰现代系统学家的难题。而且探索对食肉目系统发育研究适用的有效基因标记也成为一个关键问题。我们通过多基因序列数据的整合分析，构建了可靠的食肉目各水平物种的分子系统树。我们得到的系统发育树支持食肉目分成两大单源超科（犬型超科和猫型超科）。其中在犬型超科中，犬科分歧最早，然后是鳍脚类（海狗科、海豹科和海象科），熊科，最后是浣熊科和鼬科构成的姐妹群。大熊猫属于熊科物种中最早分歧的成员而小熊猫则与浣熊科和鼬科的关系最近。我们除了为食肉目中的各科之间的进化关系提供了重要信息以外，还揭示了最受人注目且仍未得到解决的熊科内物种以及猫科内物种之间的系统发育关系。我们的研究表明在熊科内，眼镜熊是最先分歧的物种，而亚洲黑熊和美洲黑熊聚为姐妹群，棕熊和北极熊是最近来才分化的姐妹群物种。在猫科内，我们得到的系统发育树支持了豹谱系中豹属的单源性，而且豹属中的五个物种之间显示了新的进化历史，即豹属中老虎分歧最早，然后是美洲豹，非洲狮，最后是金钱豹和雪豹。除此之外，得到的结果也支持云豹与豹属的姐妹群关系，兔狲应归为家猫谱系以及印度豹与美洲狮的姐妹关系。有关工作发表在2004年的《Molecular Phylogenetics and Evolution》上。

家养动物的起源与遗传多样性研究
　　 系统研究了我国主要家养动物猪、牛、绵羊、山羊、驴、马、狗、兔和鸡的起源与遗传多样性，发现东亚，尤其是我国南方及周边地区是家养动物驯化的重要区域。其中对狗的研究最具代表性，他们借鉴人群遗传多样性研究的思路，对来自全世界狗的研究证明，形态各异、最早驯化的家养动物－狗大约在1.5万年前起源于东亚，并有多个母系来源，论文在《Science》(封面论文)发表。进一步的群体线粒体基因组学和Y染色体研究提示狗可能起源于我国南方及周边地区。

　　对家鸡和红原鸡不同群体大量个体的DNA序列分析显示，东南亚和南亚可能是家鸡的起源地，家鸡由红原鸡驯化而来，但有较复杂的多个母系的来源，其起源的时间大约在1.25万年左右。对山羊群体的DNA序列分析显示多个显著分化的枝系，其中至少有一枝是起源于东亚。

　　而对我国山羊的研究发现，山羊地方品种间的遗传分化不显著，提示不同地方群体间较高程度的交流。对亚洲家猪和野猪的mtDNA基因组和多个核基因的研究也提示，我国南方及周边一带可能是亚洲家猪重要的起源地。我国家兔的情况完全不同，对中国家兔不同品种DNA序列数据的系统分析揭示，所有的中国兔品种均是起源于欧洲，然后由欧洲引入，我国的野兔对家兔的起源没有贡献。

　　由于家养动物是人类社会发展到特定阶段的产物，其扩散与人群的迁移密切相关。将家养动物和人类二者的遗传多样性作系统的比较印证，是本实验室的特色思路。部分研究结果已在《Science》、《Mol. Phylogenet. Evol.》、《Anim. Genet.》等SCI刊物发表了一批论文，《Science》、《Nat. Rev. Genet.》 等还对我们的工作发表了专题评论。

比较基因组与生物的适应进化研究

　　适应进化机制和选择作用（selection）都是进化生物学中的核心问题，“中性进化”检验是研究中的重要环节，但现有的方法，如Tajima和Fu的两种方法均局限于单样本。基于上述两种方法和溯祖理论，发展出适用于多样本的方法，解决了现有方法的局限性，使之更适合于分析基因组数据，并证明艾滋病毒辅助受体基因CCR5在人群中呈现非中性进化的方式。多巴胺受体基因ＤＲＤ４编码区内存在一个48bp的串连重复片段，其中7次重复的等位基因不仅与小儿多动症有关，而且与特定的性格也相关，他们在合作研究中发现，7次重复等位基因在人群中的高频分布是在正选择驱动下形成的。一种可能的解释是，该等位基因在过去具有适应的意义，但随着人类进入稳定的农业社会，该等位基因可能又成为不太适应的基因。

　　对与食物消化相关的基因的研究有助于了解动物食物适应的遗传机制。叶猴类区别于其它灵长类动物的一个重要特点是食物以叶为主并在前肠发酵消化。他们参与了对与消化相关的胰核糖核酸酶基因的研究，发现该基因在叶猴中发生了重复，具有两个基因，其中一个基因保守，但另一个基因却在正选择的驱动下快速进化，形成了适应叶猴消化系统的基因，新基因的形成也为叶猴的食物适应奠定了基础。

　　感觉系统在动物的适应进化中具有重要意义，他们集中研究了味觉和信息素相关的基因家族。苦味的有效识别有助于动物对有毒食物的辨别，在人和鼠基因组中鉴定了一批新基因，发现该基因家族中的基因是以Birth-and-Death 模式进化的，基因的排列表达是由连续的前后排列的基因重复而产生的，他们的结果还显示正选择作用于受体的膜外环区（binding相关的结构域），驱动新基因的分化，以适应苦味物质（配体）的多样性。

　　信息素是一些动物种内个体间信息传递的重要途径，信息素受体主要由V1R和V2R 两个大的基因家族组成。对人、黑猩猩、大鼠、小鼠、牛、狗等动物基因组的系统分析，新发现了数百个基因。对不同动物基因组中V1R基因家族组成的比较发现，在具有梨鼻器功能的哺乳动物间，该家族的功能基因数的差异高达23倍，是目前已知基因家族中差异最大的；该家族在高等灵长类中已基本假基因化；基因组成的复杂程度与动物梨鼻器的完善程度密切相关。对大鼠V1R基因的深入分析发现，它们分别属于10个已经定义的亚家族和一个新的亚家族；对小鼠和大鼠的V1R基因的系统发育分析显示许多基因复制事件是在大、小鼠分化之前短时间内迅速产生的；在大、小鼠分化之后还有新的基因不断产生；发现不同物种新近通过基因重复产生的基因受到了正选择的作用，提示哺乳动物V1R基因的适应性分化可能与物种的形成有关。首次系统确定了V2R家族在大鼠和小鼠中的构成，为V2R家族基因的功能研究奠定了基础。发现不同动物间V2R的组成与V1R具有部分相似的趋势。

　　基于懒猴中发现的一个新起源的线粒体假基因在不同进化阶段选择压力的研究，提出了线粒体假基因起源过程的一个新假说，即通过重复产生的线粒体基因组拷贝在很长时间内仍然保持功能，然后再转移整合到核基因组并假基因化。

　　这些工作说明基因重复和正选择在新基因产生和生物适应中的意义，还有助于理解基因起源和功能演化的机制。以上工作已在《Nat. Genet.》、 《Proc. Natl. Acad. Sci. USA》、《Mol. Biol. Evol.》等著名刊物发表了一批有影响的论文，《Science》、《Nat. Genet.》、 《Proc. Natl. Acad. Sci. USA》等对他们的工作作了专题评论。