人类与模式生物如小鼠、果蝇、线虫间基因的高度保守性为我们提供了一个利用模式生物研究基因功能的上佳的机会。 这些动物模型具有很高的遗传学价值在于：
1）可以在条件严格控制的环境下进行遗传确定的种系间杂交;
2）可以收集大量样本进行研究;
3）能够产生转基因和利用基因定向突变而达到基因敲除的动物。
伴随着我们对这些模式生物的丰富的发育生物学的认知，对这些动物的研究已经并将继续为我们进一步探索基因功能和现代生物 学发展做出贡献。

发育所使用多种模式生物包括小鼠、果蝇和线虫研究与动物发育和人类疾病密切相关的多种重要的生物学问题。 其中对个体大小的调控，肿瘤发生和转移，神经退行性疾病以及发育模式形成等方面的研究尤为侧重。 同时我们也在小鼠中探索新的遗传学方法以实现功能基因组的分析。

研究方向：
1、在转基因动物内系统分析人类基因功能
2、细胞及动物个体大小调控
3、Ras信号通路的调控
4、转移
5、神经退行性疾病与转录调控
6、自身免疫疾病的机制
7、小鼠平衡染色体
8、功能基因组与模式生物

功能基因组与模式生物

人类基因组测序已经完成。目前的挑战是了解人类基因组编码基因的功能。揭示基因功能的最有效方法之一是定向改变生物的某个基因从而观察其引起的表型。 模式生物如小鼠、果蝇、线虫是最有效的实行大规模基因操作的模式生物。

目前我们正在利用果蝇和小鼠来进行大规模的功能基因组研究。此项研究的第一步就是通过系统化的过表达筛选来探索人类基因或其同源基因。果蝇遗传学上的优势让我们能非常有效的获取基因的功能信息。得到筛选结果以后， 进行包括培育转基因或者基因敲除的小鼠在内的遗传和生化分析从而研究选定基因的功能。 通过该技术，我们已经完成了300多个人类基因的筛选，得到了数十个阳性结果，并建立了多种人类疾病的模型。

细胞及动物个体大小调控

在各物种中，个体大小是最明显的特征之一。目前，许多致癌基因和肿瘤抑制基因被发现与细胞和生物个体大小的控制有关， 说明大小调控机制也在某些疾病过程如肿瘤发生（引起组织大小尺寸的增加）中起重要的作用。

In 在果蝇和哺乳动物中，Insulin/PTEN/TSC和ras通路是两个在细胞大小调控中起主要作用的信号通路。 在哺乳动物中，它们被认为与多种重要的发育和疾病过程相关，如肿瘤发生。 这样，确定在这些通路中或者与这些通路共同作用的调控细胞和动物个体大小的新的因子就显得尤为重要。 我们过表达筛选出了许多侯选基因，其中之一被认定为翻译机制中的组分。一个学生对该基因特性的研究， 揭示出它在一个已知果蝇大小控制机制的基因的下游作用。

另外，我们建立了转基因和基因敲除小鼠来研究Insulin/PTEN/TSC通路中的一些组分， 以及其他进化上保守的肿瘤抑制基因如lats。这些突变也被用于研究哺乳动物中的大小调控 机制与肿瘤发生的关系。

Ras信号通路的调控

Ras调控的信号通路在很多重要的细胞事件如分裂和分化中起作用。多种模式生物被用 来研究这一通路的特定调控组件。我们已经建立了sur－8基因敲除小鼠。该基因在Ras激 活Raf激酶活性的过程中起重要作用。初步结果显示该基因对小鼠发育是必须的。我们也在 克隆和描述一个在线虫中调控Ras/MAP激酶信号活性的未知基因。在线虫中该基因的特性 被充分了解后，生化和小鼠遗传学的工作也将立即展开。此外，化学遗传方法也将被用于发 现新的抑制该信号通路活性的方法。

转移

转移是癌症病患的主要致死原因。由于引起转移的遗传改变通常是后期事件并且多个遗传改变在癌症后期发生， 传统的方法至今未能在鉴别转移相关的基因中取得有效成果。许田 教授在果蝇中设计了一种遗传筛选方法来探索基因组中可以引起幼虫眼胚组织中非扩散性 的肿瘤显示出转移行为的突变，如侵入邻近或远处的组织。我们在系统性地探索果蝇基因组， 从而鉴定可以促进或者抑制转移行为的基因和机制。由于我们已经鉴定的基因在进化上保 守，这些研究成果将会对人类肿瘤转移调控的遗传学机制的研究起到重大作用。一旦在果蝇 遗传学研究中找到这样的基因，我们将立即测定它们在小鼠中的遗传学特性。

神经退行性疾病与转录调控

聚谷氨酰胺痕迹扩大已经被认为是渐行性神经退行性疾病包括亨廷顿疾病 (HD) 和 齿 状核红核苍白球路易体萎缩症 (DRPLA)的成因。然而，Atrophin-1（DRPLA致病基因）和 Huntingtin（HD致病基因）在活体内的功能，以及由聚谷氨酰胺痕迹扩大导致的神经退行性 疾病的机制未知。许田和他的学生也发现果蝇和人类的Atrophin-1都具有抑制果蝇胚胎中的 转录功能。为了检测转录的反调控确实与哺乳动物神经退行性疾病的发病机理有关，我们建 立了DRPLA的转基因小鼠模型。一些神经退行性疾病的表型要在动物成年以后才逐渐表现出来。 很有意思的是，这一过程可以被与转录调控有关的一个化学药物部分抑制。这一模型不仅可以帮助我们了解神经退行性疾病中转录调控的作用， 而且可以作为一个开发DRPLA和相关疾病的有效治疗方法的工具。

自身免疫疾病的机制

淋巴细胞的发育受一系列调控因子的控制，包括细胞外信号因子、细胞表面受体、信号转导激酶和细胞核转录因子。 由于环境因素及基因改变引起的淋巴细胞发育异常通常会导致免疫系统疾病如免疫缺陷、自身免疫综合症或白血病。 我们利用分子生物学和小鼠遗传学的理念来探索淋巴细胞发育的分子机理。庄原教授及其学生建立了Sj?gren综合症的小鼠模型， 该疾病是第二常见的自身免疫风湿疾病[免疫学杂志，2004]。这一工作建立了一个新的动物模型， 并可应用于该疾病的致病机制、自身免疫细胞的发生、以及进一步临床预防、诊断和治疗方法的研究。

小鼠平衡染色体

尽管小鼠与人类的基因组高度相似，许多有效的遗传学方法目前在小鼠中无法开展，其中之一是平衡染色体的应用。 平衡染色体是携带有多个倒置的特定的染色体重排，可以有效地抑制与倒置区域的同源重组。 最初应用于黑腹果蝇中时，平衡染色体对有效保存隐形致死突变体有极大的推动，这一特性可以在小鼠的大规模突变筛选中起到重要作用。 我们正在建立小鼠13和17号染色体的平衡染色体。 这些种系将对针对于这两个区域内基因（如位于17号染色体上的MHC丛基因）的功能注解进行的突变筛选起到很大帮助。

功能基因组与模式生物

现今在生物学领域已经建立了较完备的基因组学工具。全基因组测序的完成为我们全面 了解其功能奠定了基础。我们不仅能够了解生命过程中有多少分子，而且可以知道它们如何 协同作用，从而能够知道生命如何形成。

IDM这方面的研究工作希望利用新的功能基因组工具（微阵列、组织阵列、切片阵列及生物信息）与其他分子生物学工具如 RNA干扰等相结合，从而解答模式生物发育和人类疾病机理的相关问题。