蛋白质药物与多肽药物
1、纳米胶束增强抗肿瘤药物活性和疗效的机制研究
梁伟组
肿瘤细胞的转移和扩散及其耐药性是肿瘤治疗的最大障碍，如何提高药物对肿瘤组织选择性和渗透性，尤其提高药物对肿瘤细胞的选择性并能跨膜输送至细胞内达到有效浓度已成为肿瘤治疗的新的挑战。构建高效低毒的、理想的、即实现组织靶向渗透又实现细胞靶向的药物纳米载体受到国内外的广泛重视。本项目拟构建基于PEG-PE
胶束装载蒽环类抗肿瘤药物的纳米载体,
采用亚细胞器标记定位、单分子测定等生物物理技术，系统地研究它们的组装机制、结构特性与体内外抗肿瘤活性的关系，阐明载药纳米颗粒的材料、尺度、结构对药物发挥其药理活性和疗效的影响，为合理设计和构建用于疾病治疗的药物纳米输送载体提供最新的策略和途径，为建立科学的药物纳米输送载体的质量评估体系提供理论依据。
2、调控黑色素形成的分子机制的研究
殷勤伟组
虽然已有许多有关MITF和MC1R对黑色素形成的调控研究，但潜在的分子机制的解析乃有待进一步深入。对此，我们采用RNA干扰技术，来研究抑制恶性黑素瘤细胞株A375的MC1R、MITF基因表达后，MC1R和MITF基因之间的调控关系以及他们与黑色素形成的靶基因之间的相互作用。方法：RT-PCR检测
MC1R、MITF、TYR、TYRP-1基因mRNA水平的变化，利用测定黑色素含量检测蛋白水平的改变。用台盼蓝活细胞计数法检测其对细胞增殖的影响。结果：RT-PCR检测表明MITF-siRNA能显著下调MC1R、MITF、TYR和TYRP-1基因的表达，而MC1R-
siRNA却只能抑制MC1R、TYR和TYRP-1基因的活性。此外，这两个小RNA都能引起黑色素含量的明显降低，此结果揭示MC1R和MITF独自都不能维持正常的黑色素形成，TYR和TYRP-1基因的激活需要操纵子的M盒子中CREB和MITF分子的相互作用。进一步的分子分析试验在进行中，同时我们也发现脂质体包裹的siRNA对A375细胞的毒性远比现在临床常用的色斑去除剂小的多。更令人感兴趣的是MITF-siRNA可抑制恶性黑素瘤的生长，导致癌细胞的凋亡。提示这种小RNA具有成为治疗恶性黑素瘤的潜在药物的可能。
3、免疫相关疾病中细胞因子治病机理研究
唐捷组
巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）是早期发现的细胞因子之一, 在固有性免疫系统中有着重要的作用。 MIF有两条可能的信号转导通路。
一条是CD74受体介导通路，激活ERK-1/2，另一条通路与MIF的内吞有关，MIF通过与Jab1的相互作用增加p27Kip1的水平，从而对细胞周期进行调节。我们的研究发现：MIF的胞吞是由其受体CD74介导的，MIF可以直接通过胞吞进入细胞核内，MIF将Jab1滞留在核内，阻止其将p27Kip1带出核外降解。这些发现将改写目前公认的MIF信号转导模型，完善生物学界对MIF信号转导通路的认识。
一篇论文正在整理中。
MIF的高水平生成在急性感染中是有害的。在动物模型中，抑制MIF的作用对于败血症具有明显的治疗效果。开发针对MIF的单克隆抗体的主要困难在于人源与鼠源的MIF有95%以上的同源性，小鼠将人源的MIF抗原当作自身抗原而产生免疫耐受，无法得到高质量的抗体。
我们为此开发了一个新方法，得到了高亲和力的抗MIF抗体，在细胞水平上能够拮抗MIF的生物学功能，
并能够在小鼠的败血症模型中表现出很好的疗效。目前已申请了方法学和抗体序列的专利。
强制性脊柱炎是一种常见的慢性炎症性风湿性疾病，近年来尝试应用抗TNFα生物制剂治疗取得非常好的疗效，但TNF-α在强制性脊柱炎中起的作用还不是很清楚。解放军301医院风湿科进行了TNF-α拮抗剂治疗强制性脊柱炎的临床实验，我们利用Elispot,
FACS等免疫检测方法，对病人治疗前后外周血中多种细胞功能的变化进行了深入研究，发现TNF拮抗剂治疗后病人的T细胞活性降低,
伴随着调节性T细胞增加和DC细胞数量增加。这些发现提示了巨噬细胞——
TNF-α——DC细胞——调节性T细胞——T细胞活性——免疫病理的相关性，具有很强的创新性，一篇论文正在写作中。 |
